WIPO专利WO1992001676A1 Quinolonecarboxylic acid derivative

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公开号:WO1992001676A1
申请号:PCT/JP1991/000954
申请日:1991-07-17
公开日:1992-02-06
发明作者:Fujiko Konno；Akihiro Shibata；Hideaki Matsuda；Takemitsu Asaoka；Ryuichi Kawahara；Naokata Taido；Tadayuki Kuraishi；Sunao Takeda
申请人:Ss Pharmaceutical Co., Ltd.；
IPC主号:C07D215-00

专利说明:
[0001] 明細書
[0002] 発明の名称
[0003] キノロン力ルポン酸誘導体
[0004] 技術分野
[0005] 本発明はグラム陰性菌及びグラム腸性菌の双方に対して優れた抗菌作用を有する新規なキノ口ンカルボン酸誘導体またはその塩に関する。
[0006] 背景技術
[0007] 従来、グラム陰性菌による感染症の治療薬としては、ナリジクス酸、ピロミド酸等の合成抗菌剤が知られている。しかし、これらは綠膿菌感染等の難治性疾患に対して効果が低いという欠点があった。
[0008] —方、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン等の 6位がフッ素原子で置換されたキノロンカルボン酸誘導体、あるいは 8位が塩素原子で置換されたキノロン力ルボン酸誘導体（特開昭 61- 22518 1号公報、特開平 1-90183 号公報）等が開発され、これらは強い抗菌活性を有することから臨床において使用されている。
[0009] しかしながら、従来の合成抗菌剤は、生体内における吸収が悪いため生体利用率が低く、また、グラム陽性菌に対する抗菌作用が低いという欠点があつた。
[0010] 従って、耐性菌を含むグラム陰性菌及びグラム陽性菌のいずれにも強い抗菌活性を有し、かつ吸収性の良好な抗菌剤の開発が望まれていた。
[0011] 斯かる実情において、本発明者は、数多くのキノ □ ン誘導体を合成し、その抗菌活性及び生体への吸収を検討したところ、後記一般式（ 1 ) で表わされるキノロンカルボン酸誘導体及びその塩がグラム陰性菌に対する抗菌活性を維持しつつ、グラム陽性菌に封する抗菌活性が従来のキノ σ ンカルボン酸誘導体に比して格段に増強され、かつ優れた吸収性を有することを見出し、本発明を完成した。
[0012] 発明の開示
[0013] 本発明は次の一般式（ 1 )
[0014] (1)
[0015] 〔式中、 R ¹ は永素原子、アルキル基、ァラルキル基または生体内で加水分解されうるエステル残基を示し、 R ² は水素原子または 1個若しくは 2個の低級アルキル基が置換していてもよい了ミノ基を示し、 Xは水素原子またはハロゲン原子を示し、 Yは CH ₂ 、酸素原子、硫黄原子、 S0、 S0₂ または N - R ³ (ここで R ³ は水素原子または低級了ルキル基を示す）を示し、 Zは酸素原子または 2個の水素原子を示す〕で表わされるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩を提供するものである。
[0016] また本発明はこのキノロンカルボン酸誘導体（ 1 ) またはその塩を有効成分とする抗菌剤を提供するものである。
[0017] 発明を実施するための最良の形態
[0018] 上記一般式（ 1 ) 中、 R ¹ で示されるもののうちアルキル基としては、炭素数 1 〜 12の直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えばメチル基、ェチル基、 ΤΊ一プロピル基、 i so—ブ σ ピル基、 II —ブチル基、 i so—ブチル基、 t —ブチル基、 n— ペンチル基、 T1一へキシル基等が挙げられ、ァラルキル基としてはべンジル基、フヱニルェチル基、メチルベンジル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、また、生体内で加水分解されうるエステル残基としては、アルカノィルォキシアルキル基、了ルコキシカルボ二ルォキシ了ルキル基、力ルバモイル了ルキル基、アルコキシ了ルキル基等が挙げられ、具体的には例えばァセトキシメチル基、 1 ー了セトキシェチル基、ェトキシカルボ二ルォキシメチル基、力ルバモイルメチル基、力ルバモイルェチル基、メトキシメチル基、メトキシェチル基等が挙げられる。 R ² で示される 1個または 2個の低級了ルキル基が置換していてもよいァミノ基としては、例えばァミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、イソプロピルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジイソプロピルァミノ基等が挙げられる。 Xで示されるハロゲン原子としては塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。また、本発明において低級アルキル基としては、炭素数 1 5の直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えばメチル基、ェチル基、イソプロピル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基、アミル基等が挙げられる。
[0019] 一般式（ 1 ) において ² が水素原子以外の置換基の場合、当該 R ² が結合している炭素原子は不斉炭素であり、本発明化合物（ 1 ) には、 R体及び S体の光学異性体が存在する。本発明においては、これらの光学異性体及びラセミ体のいずれも含まれる。
[0020] また、本発明化合物（ 1 ) の塩としては、例えばアルカリ金属塩、無機酸塩、有機酸塩等が挙げられる。より具体的には、アルカリ金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、力リゥム塩等が挙げられ、無機酸塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素塩酸、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩としては、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、シュゥ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
[0021] 本発明化合物（ 1 ) 〔（l a) 及び（l b) 〕は、例えば次の反応式に従って、化合物（ 2 ) に化合物（!3 ) を反応させれば、化合物（l a) が得られ、次いでハロゲ^化することにより化合物（lb) が製造される。
[0022]
[0023] (2)
[0024]
[0025] C00R¹
[0026] (lb) 〔式中、 X' は、ハロゲン原子を示し、 R ¹ 、 R ² 、 Y及び Zは前記と同じ意味を有する〕
[0027] 原料化合物（ 2 ) は公知化合物であり、例えばジャーナル • ォブ · メディシナル ' ケミストリ一、 31巻、 983頁、 1989 年に記載の方法に従って製造することができる。また、化合物（ 3 ) も公知方法、例えばジャ一ナル · ォブ ' アメリカン ♦ ケミカル . ソサエティ、 106巻、 630頁、 1984年に記載の方法に従って製造することができる。
[0028] 化合物（ 2 ) と化合物（ 3 ) とから化合物（la) を製造するには、化合物（ 2 ) 1モルに対して化合物（ 3 ) を 1〜 5 モル使用し、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、室温ないし.100でで 1〜 7 日間反応させる。反応終了後、沈澱を濾取し、適当な溶媒、例えばメタノール、クロ口ホルム、エーテル等で洗浄して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一または再結晶等で精製すれば化合物（la) が得られる。
[0029] 更に、この化合物（la) からの化合物（lb) の製造は公知方法、例えば特開平 1-90183号公報等に記載の方法により行うことができる。すなわち、化合物（la) に対し 1 ~10倍モルのハ ϋゲン化剤、例えば塩化スルフリル、塩素、臭素、ョゥ素、 Ν—クロルこはく酸ィミド、 Ν—ブロムこはく酸ィミド等を、適当な溶媒中、例えばク口口ホルム、ジク口ルメタン、酢酸、メタノール、エタノール等の溶媒中、 0 ~100でで 1〜48時間反応させる。反応終了後、水を加えて濾取し、次いで氷で洗浄して粗生成物を得、更にこれらをシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶等で精製すれば、ィ匕合物（lb) が純粋に得られる。
[0030] 斯くして、得られた本発明化合物（ 1 ) は、更に必要に応じて、常法により、アル力リ金属、無機酸、有機酸等の塩とすることができる。
[0031] このようにして得られた化合物（ 1 ) を抗菌剤として使用する場合、その投与量は患者の体重、年齢、性別、投与方法、体調、病状等により異なるが、経口投与の場合は一日 200〜 800mg、非経口投与の場合一日 5〜40mg程度が適当である。本発明の化合物（ 1 ) は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形の抗菌剤とすることができる。面型製剤を製造するには、化合物
[0032] ( 1 ) に賦形剤、 .更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カブセル剤、坐剤等とすることが好ましい。注射剤を調製する場合は、化合物
[0033] ( 1 ) を注射用蒸留氷等の氷性担体にあらかじめ溶解、分散、乳化等するか、または注射用の粉末にして、用時に溶解等すればよい。注射剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与が挙げられる。
[0034] 実施例
[0035] 次に実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[0036] 実施例 1
[0037] 1 ーシクロプロピル— 6 —フルオロー 7 — (2, 3, 4, 5, 6, 7 —へキサヒドロー 1H— 1 ， 4 一ジ了ゼピン一 5 —オン一 1 ― ィル）一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸（化合物春号 1 ) ：
[0038] 1—シク口プロピル一 6， 7ージフルオロー 4—ォキソキノリンー 3—力ルボン酸 0.265 gと 2, 3, 4, 5, 6, 7—へキサヒドロー _1H一 1 , 4—ジ了ゼピン一 5—オン 0.200 gを了セト二トリル 20mlに溶解し、 3 日間還流した。冷却後、析出物を濾取し、クロ口ホルム、メタノール、エーテルで順次洗浄し、無色結晶の目的物を 0.300 g (収率 83%) 得た。
[0039] IRv _max ^KBr cm-¹ ： 1720, 1660, 1620
[0040] -醒 δ ppm(NaDD+D₂0) ： 0.76-1. 8 (m, 4H) ,
[0041] 2.50-3.80 (m, 9Η), 7.10 (d, J=7.7Hz, 1H) ,
[0042] 7.56(d, J=14.1Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
[0043] ID. P. ： 300 以上
[0044] 実施例 2
[0045] 8一クロル一 1ーシクロプロピリレー 6—フルォ π— 7―
[0046] (2, 3, 4, 5， 6, 7—へキサヒドロ一 1H— 1， 4一ジァゼピン一
[0047] 5—オン一 1一ィル）一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸（化合物番号 2 ) ：
[0048] 0.84mlの塩化スルフリルを 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー？一（2， 3, 4, 5， 6， 7—へキサヒドロ一 1H— 1 , 4ージァゼピン一 5—オン一 1 一ィル）一 4ーォキソキノリン一 3 一力ルボン酸 1.50gのクロ口ホルム 30ml懸濁液に滴下し、 12 時間室温で撹拌した。反応液に氷水を注加し、析出物を濾取し、水洗後風乾し、エタノール一クロ口ホルムより再結晶し、淡黄色結晶の目的物を 0.87g (収率 53.0%) 得た。
[0049] I _raax ^KBr cm"¹ ： 1720, 1660, 1620
[0050] -、：- ：'
[0051] ' -：-、 'Η-隱 δ (CDsOD+CDC ) ： 0.80-1.50 (m, 4H),
[0052] 2.50-3.00 (m, 2H), 3.30-3.64 (m, 7H), 7.52(s, 1H),
[0053] 8.10(d, J=ll.6Hz, 1H), 9.02(s, 1H)
[0054] m. P. ： 282-284t (分解）
[0055] 実施例 3〜 9
[0056] 実施例 1 と同様に反応を行ない、表 1に示す化合物番号 3 〜 9を得た。また、これらの化合物の理化学データを表 2に示す。
[0057] 表 1
[0058] 6/DddfJ ;i 99 al
[0059]
[0060] 2挲
[0061] 実施例 10〜： 16
[0062] 実施例 2 と同様に反応を行ない、表 3 に示す化合物番号 10 〜16を得た。また、これらの化合物の理化学データを表 4に示す。
[0063] 丄 3
[0064] 表 3
[0065] 表 4 化
[0066] (°C) , 性状 IR (ΚΒΓ, ΟΏ-¹) ^ - N MR ( d pm)
[0067] so. d
[0068] ¾■
[0069] 10 136-140 淡黄色粉末状 1720, 1640, 1610 0. 80-1.50 (m, 4H)， 2. 80-3.00 (m, 2H), 3. 08 (s, 3H), 3.30-3. 80 (m, 6H), 4.20-4. 50
[0070] (m, IH), 8. 15 (d, J=ll.6Hz, 1H), 9. 00 (s, IH). (CDC1₃),
[0071] 11 275 - 278 (分解）無色粉末状 1610-1640 0. 55-2.30(m, 4H), 1. 40-1. 95(m, 6H), 2. 75-3. 5 (in, 5H), i 00-4.30(ro， IH), 7. 90
[0072] (d, J=ll. 6Hz, IH), 8. 75 (s, IH). (隨 +D₂0).
[0073] 12 163-165 淡粉末状 1720, 1620 0. 80-1.50 4H), 1. 55-2.00(m, 8H), 3. 20-3.70(m, 4H), 4 24-4.55 (m, 1H)， 8.05
[0074] (d， J=ll. 6Hz, IH), 8. 96 (s, IH). (CDC1₃).
[0075] 13 210-215汾解）淡粉末状 1720, 1610 1. 00-1. 5(ni, 4H)， 1.60-2.20 (m, 6H), 2. 60-2.80 (m, 6H), 3.00-3.60 (m, 4H), 3. 80
[0076] -4.00 (m, 1H)， 4 15-4.30 (m, IH), 8. 15 (d, J=7. 7Hz, IH), 8.98(s， IH). (CDC1₃).
[0077] 14 202 - 208 ）茶色粉末状 1723, 1630 0.90-1.30(m, 4H〉, 2.60-4.20(m,蘭, 4.20-4. 50 (m, IH), 7.93(d, J=ll. OHz, IH)
[0078] • , 8.81(s, lH). (DMSO-de).
[0079] 15 255- 257蘭）無色粉末状 1600-1640 0. 50-1. 30 (m, 4H), 1. 0-2.00(ro， 6H), 2. 75-3. 50 (m, 5H)， 4. 00-4.30 (m, IH), 7. 90
[0080] (d， J=ll. 6Hz, IH), 8. 65 (s, IH). (NaOD+D₂0).
[0081] 16 24 44汾解）無色粉末状 1600-1640 0. 50-1. 30(m, 4H), 1. 0-2.00(m, 6H), 2. 80-3. 50(m, 5H), 4. 10-4. 40(m, 1H〉， 7. 90
[0082] (d, J=ll. 6Hz, IH), 8. 65 (s, IH). (NaOD+D₂0).
[0083] 201676 P TJP91/00954
[0084] 15 実施例 1 7 ~ 2 1
[0085] 実施例 1 または 2 と同様に反応を行ない、表 5 に示す化合物番号 1 7 ~ 2 1を得た。また、これらの化合物の理化学デ一タを表 6 に示す。
[0086] 表 5
[0087] 化合物 A X¹ 化合物 A X¹ 番号番号
[0088] / ノ
[0089] 17 S N - H 20 S N- C ί
[0090] リ
[0091] / /
[0092] 18 0 N- H 21 0 N - C ί
[0093] リ
[0094] ノ
[0095] S N -
[0096] 19 H 冊 2
[0097] 表 6 化合物
[0098] 融点 CO ，性状 IR (KBr, cm"¹) Ή-NMR (ίρρ ι )
[0099] ifr マ π 5
[0100] IT 231-233 淡黄色粉末状 1720, 1625 1. 10-1.40 (m, 4H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.80-3. 10 (m, 2H)， 3.60
[0101] - ΟΟ^ δΗ), 7.33(d, J=7.9Hz, IH), 7.80 (d, J=15.4Hz, IH), 8.58(s, lH).
[0102] (DMSO-de).
[0103] 18 238-239 淡茶末状 1712, 1625 1. 10-1.40 (ι¾ 4H), 1.8-2.2(m, 2H), 3.6-40(m, 9H〉, 7.38 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.81
[0104] (d, J=147Hz, IH), 8.59 (¾ IH). (DMS0-d₆).
[0105] 19 無色板状晶 0. 60-1.20 (m, 4H), 2.20-3.40 (in, 9H)， 7. 10 (d, J=8. OHz, IH), 7.60 (d, J=15. OHz,
[0106] lH)，8.50(s, IH). (DMSO-de).
[0107] 20 Hfe粉末状 0.80-1.40 (ni, 4H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.80-4.20 (m, 10H, D₂0で 1吩消失)，
[0108] 8.09 (d, J=10.8Hz, IH), 8.93 (s, IH). (CDC1₃). -a
[0109] 21 181-183 無色針状晶 1726, 1602 0.80-1.40 (m, 4H), 1.60-1.90 (br, IH, D₂0で消失)， 1.90-2.30 (m, 2H), 3.40 - 3.70 (m, 4H)， 3.70-4. 10 (m， 4H) , 4.20-450 On, IH) , 8.03 (d, J=ll. OHz, IH) , 8.91
[0110] (s，lH). (CDC1₃).
[0111] 試験例 1
[0112] 抗菌試験
[0113] 日本化学療法学会 MIC測定法に準じて表 Ί〜表 9 に示す細菌に対して下記条件により測定した。なお、対照としてオフロキサシンを用いた。結果を表 7〜表 9 に示す。
[0114] 使用培地細菌 Mueller hinton Medium
[0115] 検体希釈 25%ジメチルスルホキシドにて lOOOmcg/mlとし、以後滅菌精製氷にて倍々希釈し、 100mcg~
[0116] 0.006mcgとする。 £1後培地にて 10倍希釈し平板とする。
[0117] 10^G /mlを 1 エーゼ
[0118] 培養条件 37t48hr
[0119] 判定 24時間目
[0120] 表 7
[0121] M I C (u g m)
[0122] 供試菌株
[0123] 化合物審号 2 化合物番号 15 オフロキサシングラム陽性菌
[0124] 1. Bacillus subtilis ATCC 6633 0.024 0.024 0.098
[0125] 2. Staphylococcus aureus FDA 209P 0.012 0.012 0.195
[0126] 3. Staphylococcus aureus 寺島 0.098 0.195 0.78
[0127] 4. Staphylococcus aureus Smith 0.012 0.024 0.39
[0128] 5. Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 0.049 0.049 0.78
[0129] 6. Sarcina lutea ATCC 9341 0.195 0.098 3.12
[0130] 7. Streptococcus faecal is IFO 12964 0.195 0.195 1.56
[0131] 8. Micrococcus 1 ysodeikt icus IFO 3333 0.049 0.195 1.56
[0132] 表 8
[0133] 供試菌株
[0134] 化合物審号 2 化合物審号 15 オフロキサシン
[0135] グラム陰性菌
[0136] 9. Escherichia col ι 0-1 0.195 0.098 0.098
[0137] 10. Escherichia col ι K-12 0.39 0.098 0.098
[0138] 11. Salmonella typhi TD 0.098 0.049 0.024
[0139] 12. Shigella flexneri 2b 0.003 0.006 0.012
[0140] 13. Pseudomonas aeruginosa IFO 13736 6.25 1.56 1.56.
[0141] 14. Pseudomonas aeruginosa P2 12.5 1.56 0.78 3
[0142] 15. Pseudomonas aeruginosa IPO 12582 6.25 0.78 3.12
[0143] 16. Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 0.012 0.012 0.024
[0144] 17. Klebsiella pneumoniae IPO 13541 0.098 0.049 0.024
[0145] 18. Proteus vulgaris DXK 0.024 0.049 0.049
[0146] 19. Proteus rettger i 0.78 0.195 0.098
[0147] 20. Serratia marcescens NHL 0.78 0.195 0.049
[0148] 表 9
[0149] M I C ( g /ml)
[0150] 俾試蘭珠
[0151] 化合物審号 2 化合物蕃号 15 オフロキサシン
[0152] メチシリン耐性ブドゥ状球菌（MRSA)グラム陽性菌
[0153] 21. M. R.. Staphylococcus aureus 39ο 0.049 0.049 0.39
[0154] 22. . R. Staphylococcus aureus 415 0.024 0.024 0, 39
[0155] 00
[0156] 23. M. R. Staphylococcus aureus 419 0.024 0.024 0.39
[0157] 24. M. . Staph lococcus aureus 420 0.024 0.049 0.39
[0158] 25. M. R. Staphylococcus aureus 421 0.024 0.049 0.39
[0159] 産業上の利用可能性
[0160] 本発明化合物（ 1 ) 及びその塩は優れた抗菌活性、特にグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を有し、臨床における様々な感染症の予防及び治療に有用である。

权利要求:
Claims請求の範囲
1. 次の一般式（ 1 )
〔式中、 R ¹ は水素原子、アルキル基、了ラルキル基または生体内で加水分解されうるエステル残基を示し、 R ² は水素原子または 1個若しくは 2個の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、 Xは水素原子またはハロゲン原子を示し、 Yは CH₂ 、酸素原子、硫黄原子、 S0、 S0₂ または N-R³ (ここで R ³ は水素原子または低級アルキル基を示す）を示し、 Zは酸素原子または 2個の氷素原子を示す〕で表わされるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
2. 請求項 1記載のキノロン力ルボン酸誘導体またはその塩を有劲成分とする抗菌剤。
' it

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